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文献快递:适应性交叉耐药性中的肿瘤表型可塑性和代谢重构

2019-08-20

? 表型可塑性(phenotypic plasticity)可以定义为同一基因型受不同环境的影响而产生不同表型,是生物对环境的一种适应。在肿瘤组织中,肿瘤细胞之间存在异质性。多种因素造成了同一肿瘤内细胞或不同类型肿瘤细胞之间的表型差异。这些差异可能来自于细胞内部,也可能来自细胞外部微环境,包括细胞外基质及其构成要素等。? 常用的化学疗法可导致不同形式耐药性的产生。Aaron Goldman等人的早期研究证明紫杉烷类药物的使用可诱导乳腺癌细胞的表型转变,将CD44Lo的表型转化为CD44Hi的表型,并赋予肿瘤短暂的紫杉烷类耐药性,研究者使用数学模型将其描述为亚稳定混合状态。这些耐药性细胞还可对其他种类的药物产生交叉耐药性,例如蒽环类药物(阿霉素)。但是,紫杉烷类药物和蒽环类药物的联合使用是治疗多种亚型乳腺癌的主要手段。Aaron Goldman等人就紫杉烷类处理的乳腺癌细胞会对不相关的常规使用的阿霉素产生耐药性的原因进行了研究,发现紫杉烷类治疗的乳腺癌细胞会更加依赖氧化和非氧化的葡萄糖代谢。计算建模预测,细胞代谢在初始的紫杉烷类处理后重构,此时,如果联合使用葡萄糖代谢抑制剂和阿霉素,就可有效靶向抑制耐药细胞。这一预测在体外培养的乳腺癌细胞、小鼠乳腺癌模型以及人体肿瘤外植体系统中得到了验证。这些结果不仅显示代谢抑制剂在癌症治疗中的潜力,也表明了动力学治疗在成功取得临床结果中的重要性。原文链接:?https://stke.sciencemag.org/content/12/595/eaas8779

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日本批准首例人——动物胚胎实验(译文)

2019-08-02

该研究最终可能为移植带来新的器官来源,但是,仍需要克服伦理以及技术障碍。??? 禁止构建含有人类细胞的动物胚胎并将其植入动物体内的禁令,在今年早些时候被推翻。之后,日本干细胞科学家Hiromitsu Nakauchi成为首位获得政府支持从事该类研究的科学家。他在东京大学和斯坦福大学领导的研究小组计划在小鼠以及大鼠的胚胎内培育人类细胞,然后将其移植到代孕动物体内。Nakauchi的最终目标是使构建的动物携带有人类细胞组成的器官,并且最终可以移植到人体。??? 在今年3月之前,日本明确禁止含有人类细胞的动物胚胎生长超过14天或者将此类胚胎移植到代孕子宫中。但是,在3月份,日本文部科学省发布了新的指导方针,允许制备能够植入代孕动物的人—动物胚胎并使其足月。??? 包括美国在内的其它国家也制备过人类和动物的杂交胚胎,但是从未足月生产。尽管政策允许此类的研究,但是自2015年以来,美国国立卫生研究院已经暂停资助这类研究工作。??? Nakauchi的实验是新规定下,日本文部科学省专家委员会批准的首个此类研究,预计下月可以得到最终的批准。他表示,计划缓慢推进研究,在一段时间内,将不尝试使任何杂交胚发育足月。起初,他计划只将杂交小鼠胚胎培育至14.5天,此时,动物的器官已经基本成形,并且接近足月。他还将在大鼠上进行相同的实验,将杂交胚胎培育至接近足月,大概15.5天。之后,Nakauchi计划向政府申请得到批准,在猪身上培育杂交胚胎,最长可达70天。伦理学担忧??? 一些生物伦理学家担心,人类细胞可能会偏离发育成目标器官,而进入正在发育的动物大脑,并且可能影响其认知。Nakauchi表示已经在实验设计中,将这些担忧纳入考虑。他说:“我们正在尝试进行特定器官的制备,所以,这些细胞只会进入胰腺。”??? Nakauchi及其他科学家正在探索的策略是构建一个动物胚胎,缺乏产生特性器官(如胰腺)缩必需的基因,然后将人类诱导多功能干细胞(iPs)注入动物胚胎中。随着动物的发育,它将无法使用自己的细胞,而只能只用人类的iPS细胞来制造器官。??? 2017年,Nakauchi和他的同事报道了一项研究,将小鼠的iPS细胞注射入不能产生胰腺的大鼠的胚胎中,大鼠完全利用小鼠的细胞形成了胰脏。Nakauchi将该胰脏移植到改造的糖尿病小鼠体内,大鼠产生的器官能够控制血糖水平,有效地治疗糖尿病小鼠。??? 但是,使人类细胞在另一物种体内生长并不容易。2018年,美国科学促进会在德克萨斯州奥斯汀举行会议,Nakauchi和他的同事在会上宣布他们已经将人类iPS转入不能产生胰脏的羊的胚胎内。但是,这些杂交胚胎只生长了28天,只包含了极少的人类细胞,并没有产生任何类似器官的东西。Nakauchi人为这可能是因为人类和羊之间的遗传距离。??? 德克萨斯大学西南医学中心的研究人与动物嵌合体的Jun Wu表示,利用猪和羊等进化较远的物种来培育人与动物的杂交胚胎并没有意义,因为人类细胞在早期就会被宿主清除。Wu说:“了解分子机制并制定克服这一障碍额策略是推动该领域发展所必须的。”??? Nakauchi表示,日本政府的批准将使他能够解决这一问题。他将对处于微小差别的各阶段的iPS细胞进行研究,并尝试使用一些基因修饰的iPS细胞,以试图确定是什么限制了人类细胞在动物体内的生长。?原文来源:https://www.nature.com/articles/d41586-019-02275-3?

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